推荐 | 通过抗体工程降低抗体黏度

来源：

2026-03-19

随着大分子市场不断扩大，患者对大分子药物的使用体验提出了更高的要求。皮下注射（SC）逐渐成为大分子药物的主流给药方式，Keytruda、Enhertu等明星大分子药物都在走向SC。静脉输注（IV）需要医院、护士、留置针、监护，而SC则可以在家自我注射，几秒钟完成，疼痛更轻、时间更短、依从性更高，对慢性病（自免疫病、肿瘤维持治疗）尤其重要。皮下注射让抗体更方便、更便宜、更易商业化，但前提是抗体能在高浓度下（比如100–200mg/mL）保持低黏度（<20 cP）和高稳定性。而抗体在高浓度时出现黏度急剧升高（图1），本质上是因为分子之间的相互作用突然变得非常强，导致体系从“自由流动”转向“形成网络结构或短程聚集”。这一现象在文献中被反复验证，是皮下注射所需的高浓度抗体开发最核心的成药性挑战之一。

图1. 抗体浓度与黏度的关系

以往，药企往往通过制剂优化的方法（如pH优化、离子强度、盐种类及辅料筛选）提高浓度。然而，通过抗体工程改造优化分子理化性质才是抗体研发的最优选择。目前，通过抗体工程优化改造降低抗体黏度已成为MNC的一项标准流程。

1、CDR层面

CDR中的疏水残基、芳香族簇、带电残基是黏度的主要决定因素，通过抗体工程改造CDR可以显著降低黏度。目前常用的策略是：①替换CDR中暴露的Phe/Tyr/Trp、避免芳香族簇（如YYF、FWY、WWY）；②减少局部强正/强负电荷簇（多Lys/Arg或Asp/Glu串），避免在CDR上形成强电荷patch；③避免已知self‑association motif（如CDR‑H3顶端的W–Y、F–Y、W–F组合；CDR‑H2的Ile/Leu‑rich patch；D-K-E、E-R-D等等）。

CDR改造的基本原则是优先改非关键结合位点残基，通过点突变保持亲和力基本不变，但改变表面理化性质（图2）。

图2. 抗体表面patch改造示意图

2、FR（框架区）层面

FR（框架区）层面工程的目标是让抗体“表面更圆滑、更不爱抱团”。在考虑免疫原性的基础上，尽量使用高稳定性的全人源VH及VL。

VH及VL除了避免表面疏水patch或局部强电荷簇外，更需要考虑的是VH–VL接口（图3）稳定性。当接口不稳时，分子更容易部分解折叠，暴露疏水面而引起自聚集。

图3. VH–VL接口示意图

VH–VL接口优化的原则是：①选取常见、配对成熟的germline组合（如IGHV3‑23 + IGKV1‑39 等）（表1）；②用FR主导接口，填补空腔、优化疏水patch；③通过少量氢键/盐桥增强稳定性，避免强电荷冲突；④尽量让CDR不深度参与接口；⑤结合结构建模与生物物理数据迭代。

表1. 常用VH-VL组合汇总

3、Fc层面

Fc维持着抗体的基本结构，保持CH2/CH3紧凑，避免让Fc“张开”，减少分子间接触面积，同时避免新N‑glyc位点，因为新糖基化位点会改变表面性质，增加相互作用不确定性（图4）。

图4. Fc–Fc接口示意图

基因泰克曾系统研究了CH3–CH3接口突变对黏度的影响，通过T366S、L368A、Y407V等突变，填补CH3–CH3接口空腔，减少半暴露疏水残基，稳定CH3–CH3角度，减少“张开”。常用的用于延长半衰期的YTE（M252Y/S254T/T256E）突变，有时也能带来降低黏度的副作用。因为T256E引入负电荷、M252Y/S254T改变局部极性，这些变化让Fc表面更亲水、更均匀，从而减少Fc–Fc间的弱吸引，降低高浓度下的self‑association。此外，常用的Fc静默化突变LALA-PG（L234A/L235A/P329G）可以改变CH2表面电荷，减少Fc–Fc吸引；降低CH2区域的柔性，减少“张开”构象；减少FcγR结合位点附近的疏水暴露，让Fc更对称、更紧凑（对多特异抗体尤其重要）。

4、Format层面

相较于传统单抗，双（多）抗的高浓度开发面临更大的挑战，而选择什么样的双抗Format对抗体黏度影响巨大，因为双抗的结构复杂度更高、对称性往往被破坏、柔性更大、表面暴露区域更多，所有这些都会直接改变分子间相互作用，从而影响黏度。因此，在双抗Format选择时，优先使用IgG‑like一体化结构（如1+1 Knob-into-hole、Crossmab、common light chain），同时尽量避免使用长Linker、scFv外挂，减少柔性结构以降低高浓度下的缠绕与网络化，核心目的是控制分子几何形状、让分子更紧凑。黏度对抗体的重要性体现在开发、生产、制剂、给药、商业化的每一个环节。它不是一个“可有可无”的物性参数，而是决定抗体能否进入临床、能否做成皮下注射、能否商业化的关键门槛之一。针对抗体工程改造降低抗体黏度，MNC已做了深入探索及广泛布局，比如安进的viscosity engineering平台、阿斯利康及基因泰克的大分子成药性平台，形成了“早期预测+工程优化+高通量验证” 的研发体系，值得国内药企学习。

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