2026年4月21日，上海浦东。一场关于阿尔茨海默病药物研发的高端闭门研讨会从下午1点一直持续到傍晚7点。26位AD领域资深科学家、临床医生和投资人围坐一堂，围绕“AD有效治疗药物：路在何方”这一核心命题，展开了长达6小时的深度激辩。

这是由BiG生物医药创新社与CNS Journal Club联合主办的“BiG Moment”闭门会。三大主题，随时打断，“边讲边议”，旨在有态度、有观点、有火花、干货Only。

会上，BiG创始人杨颖女士首先致辞，回顾了平台十二年推动创新药生态建设的历程，强调以坦诚深度对话助力CNS研发。随后，阿斯诺来创始人周显波博士梳理了AD药物从胆碱酯酶抑制剂到Aβ单抗的百年演进，指出全球管线仅138项的现实与疗效局限。纽欧申医药创始人申华琼博士结合多项三期临床数据，剖析了量表跨文化差异、人群进展速度不均及生物标志物分层等临床开发痛点。复旦大学附属中山医院钟春玖教授则报告了TPK1代谢调控通路研究，展示苯磷硫胺中、美两个独立二期临床在一年期治疗终点延缓认知衰退超50%的数据，并强调AD是多危险因子、两生物学阶段复杂疾病，Aβ导致神经变性的机制等诸多重大科学问题需要进一步阐明。科望医药联合创始人卢宏韬博士解读了SPYTACs、CD4+ CAR-T及CAR-星形胶质细胞等前沿技术，提示斑块清除与认知改善存在脱节。

*本文基于会议内容，梳理了当前AD药物研发的核心议题与前沿探索，未经所有嘉宾审核，具体以现场为准；本文仅用于行业交流，不构成投资或用药建议。

AD药物研发的百年探索中，2021年至2024年是一个分水岭。周显波博士系统梳理了这条漫长而曲折的研发之路。

从1906年阿洛伊斯·阿尔茨海默首次描述患者大脑中的淀粉样斑块和神经纤维缠结，到1993年首个胆碱酯酶抑制剂他克林获批、2003年美金刚上市，人类在长达一个世纪的时间里仅拥有对症治疗的手段。真正的转折出现在最近几年——三款靶向Aβ的单克隆抗体相继获得FDA批准，标志着这一领域正式进入“疾病修饰治疗”时代。

但同时展示了这样一组令人清醒的数据：全球AD临床在研管线仅有138项，与肿瘤领域动辄数千项的规模形成鲜明反差。“随便翻翻肿瘤管线，我们有一堆药在临床。AD这个数字太少了。”更值得关注的是，这些管线高度集中于Aβ和Tau两个靶点，多元化探索仍显不足。他强调，Aβ抗体的成功验证了淀粉样蛋白假说的可行性，但也暴露出疗效天花板较低、ARIA副作用不可忽视等局限，“我们需要更早介入、更准分层，也需要在Aβ之外寻找协同机制。”

随后，申华琼博士系统对比了三款已获批抗体的关键数据：

Aducanumab（2021年6月获批）是首个基于加速批准通道上市的Aβ抗体。其两项三期临床试验结果并不一致——一项达到主要终点，另一项未达到。获批依据之一是斑块清除与功能改善的相关性分析。该药物的ARIA（淀粉样蛋白相关影像异常）发生率约为41%，争议始终伴随其上市全程。2024年，Biogen退还了该产品的权益，Aducanumab退出市场。

Lecanemab（2023年7月获批）是首个获得FDA完全批准的AD疾病修饰治疗药物。其Clarity AD三期研究显示，18个月治疗期内CDR-SB评分改善约27%，相当于延缓疾病进展约5至7个月。该药物主要靶向可溶性Aβ原纤维，ARIA发生率相对较低，约为12%至21%。

Donanemab（2024年7月获批）靶向N3pG修饰的Aβ亚型，三期研究显示延缓认知衰退约35%。其ARIA发生率在24%至36%之间。该药物的一个特点是采用“有限疗程”策略，当斑块清除至一定程度后可暂停给药。

“Lecanemab和Donanemab的成功验证了Aβ假说的可行性，”申华琼评价道，“但同时也暴露了这条路径的局限——即便斑块清除率达到70%至80%，临床获益的绝对值仍然有限。”当然这只是一个临床试验，不一定代表整个人群。

诺和诺德司美格鲁肽在AD三期临床试验中的失败，成为会议讨论的焦点之一。

复星医药宋杨博士从三个层面分析了失败原因。其一，机制层面缺乏清晰验证。GLP-1受体激动剂对AD的潜在获益主要来自流行病学观察，具体作用通路尚未阐明。其二，人群选择存在错位。真实世界数据反映的是预防效果，而临床试验入组的是已确诊患者，二者不可直接等同。其三，血脑屏障穿透效率有限。司美格鲁肽进入中枢神经系统的比例较低，影响其发挥治疗作用。

“这不是说GLP-1方向错了，”宋杨博士总结道，“而是提醒我们，预防和治疗在AD领域是两条不同的路径，不能将预防研究的线索直接套用到治疗场景。”

这一案例的启示在于：流行病学证据可以提示方向，但不能替代机制验证；入组人群的选择决定了试验设计的逻辑基础。

AD临床试验的评估量表，是会议上争论最为集中的议题之一。

现行AD临床试验依赖的量表，多数开发于数十年前。这些工具在设计之初并未充分考虑跨文化适用性。申华琼博士分享了一个典型案例：她曾花费数年时间，专门验证中美两国的量表是否具有文化等效性。“比如量表中有道题是‘这是什么’，标准答案是‘小提琴’。但在中国农村，许多受试者从未见过小提琴。我们最终将其替换为‘梳子’，以确保测试的是认知功能而非文化背景。”

钟春玖教授也指出，部分量表的中文翻译存在明显问题。“有些表述让人无法理解，这直接影响评估的准确性。”

申华琼博士还分享了一个关键发现：亚洲AD患者的疾病进展速度显著慢于欧美人群。她主导的一项七国研究显示，欧美患者一年半内的ADAS-Cog评分下降5至8分，而亚洲患者仅下降约3.9分。这一差异可能与APOE4携带率、生活方式及文化背景等多种因素相关，但对于临床试验设计具有直接影响——如果直接套用西方研究的样本量估算方法，可能导致统计效能不足。

会议的核心思辨围绕一个问题展开：Aβ究竟是AD的“火种”还是“火灾本身”？

钟春玖教授用一个比喻阐述了他的观点：“Aβ和危险因子就像火星或火种，但真正的火灾是后续的神经退行性改变。你把火星或火种灭了，已经烧起来的火焰不会自行熄灭。”

他分享了持续二十余年的研究成果，聚焦于一个关键分子——硫胺素代谢通路中的TPK1。数据显示，约80%的AD患者血液中TPK1代谢终产物TDP水平显著下降。神经元TPK1敲除小鼠模型重现了人类AD第二生物学阶段的全部核心病理特征，包括Aβ沉积、Tau蛋白过度磷酸化、进行性脑萎缩和认知功能障碍。

基于这一发现筛选出的化合物苯磷硫胺，在中、美两个独立的二期临床试验中显示出延缓认知衰退超过50%的效果。目前该药物正在美国进行400人规模的二（B）期临床试验，预计2028年公布结果。

关于APOE4的作用，大家形成了较一致的看法：APOE4是AD的风险放大器而非直接病因。APOE4携带者在青年时期认知功能完全正常，仅在Aβ病理出现后才加速疾病进展。这也在一定程度上解释了为何Aβ抗体在APOE4携带者中的疗效相对较差、副作用发生率更高。

卢宏韬博士从神经免疫的角度，解读了三篇近期顶刊论文的核心发现。SPYTACs技术通过LRP1受体将Aβ“诱导入”溶酶体降解，在5×FAD小鼠模型中减少斑块超过40%，且副作用低于传统抗体。CD4+ CAR-T疗法选择CD4阳性T细胞而非CD8阳性T细胞，避免了直接的细胞毒性，通过分泌细胞因子“指挥”小胶质细胞发挥清除功能。CAR-星形胶质细胞疗法通过单次AAV注射实现全脑约50%的Aβ清除，但在晚期模型中未能改善行为学表现。

“第三个研究尤其值得注意，”卢宏韬博士指出，“斑块清掉了，但认知没有改善。这说明当神经元已经死亡时，仅清除病理产物是不够的。这与钟教授的观点形成呼应——Aβ清除是必要的，但不是充分条件。”

会议形成的一项核心共识是：AD药物研发需要向肿瘤学学习。

肿瘤治疗在过去五十年间经历了三次变革——从化疗到靶向治疗再到免疫治疗，每一次变革都伴随着对疾病认知的深化。AD领域当前所处的发展阶段，大致相当于肿瘤学的“第二波”：从验证单一靶点（如Aβ）的可行性，逐步过渡到探索多机制组合策略。

有三条路径值得关注。其一，鸡尾酒疗法，即机制互补的药物组合方案。其二，精准神经学，基于多模态数据（认知功能评估、生物标志物检测、影像学特征）对患者进行精细化分层。其三，神经免疫，靶向小胶质细胞及炎症通路的新型疗法。

周显波博士介绍了其团队构建的协同神经修复平台，该平台围绕三个维度展开：通过迷走神经刺激改善“土壤环境”，降低系统性炎症水平；通过TRPM7调节修复“硬件设施”，促进突触重建并增强内源性Aβ清除能力；通过PDE4抑制优化“软件系统”，改善认知功能。他透露，TRPM7基因疗法在AD动物模型中延长寿命超过35%，恢复至野生型水平。

六个小时的讨论，大家还形成了几点基本判断： 

● Aβ作为靶点已获临床验证，但现有单抗的疗效提示了淀粉样蛋白假说在症状治疗中的局限。罗氏Brainshuttle等透脑技术正探索更高效的清除和降低ARIA副作用的路径，早期数据显示优异清除效果，但前期小样本疗效也提示跟获批药物类似的预防性治疗效果，有待大样本三期临床试验验证是否有更好的治疗效果。

● 从Aβ到Tau、从神经炎症到多元化策略，是AD研发主流方向逐。跨国药企在聚焦Aβ的同时开始向Tau和神经免疫靶点推进。治疗已有症状的AD患者路还很长，但国内在非Aβ和Tau的方向上已有很多管线布局，期待不远的将来有所突破。

● 预防与治疗需要分开讨论。司美格鲁肽的案例表明，流行病学证据不能直接替代机制验证。

● 精准分层是破局关键。AD的高度异质性决定了单一生物标志物难以支撑精准治疗，融合认知功能、影像和多组学数据的多维模型是未来的方向。

杨颖女士在会议尾声提到，“AD是块硬骨头，但正因为难，才值得最聪明的大脑来攻克。”BiG Moment作为深度研讨平台，始终向业内所有企业和会员单位开放。凡有值得深挖的选题、期待坦诚交锋的话题，都欢迎与BiG团队联系，共同以这种闭门深谈的形式，把问题聊透、把思路打开。回顾BiG成立的初衷，“十二年前我们说，BiG要让中国的创新声音被世界听到。当时很多人觉得这只是个梦想。今天再看，从脑肠轴机制到代谢调控通路到突触修复潜在逆转性治疗路径，从精准诊断工具到数字化评估体系，中国的AD研发生态正在形成自己的路径。”

AD仍然是一场硬仗。但正因为难，才值得认真打下去。

特别致谢

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