来源：
2025-01-21
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引 言
目前，癌症仍然是全球最严峻的疾病治疗挑战之一，常规癌症治疗方法，如手术、放射治疗和化疗经常无法完全根除肿瘤细胞。随着免疫疗法的发展，免疫系统在识别与摧毁癌细胞方面的重要性逐渐受到重视。然而，肿瘤微环境（TME）会产生如缺氧、酸性环境及免疫逃逸等障碍，阻碍治疗效果的发挥。VHH抗体因其分子量小、高稳定性及高特异性，在癌症免疫疗法中展现出了较大的应用潜力，这些特性使其能有效地靶向肿瘤并激活免疫系统，为细胞介导癌症治疗开创新路。
VHH抗体特性
● 分子量小：能穿透致密组织并突破如血脑屏障等障碍。
● 高稳定性：在高温、酸性环境及放射治疗等极端环境中仍能维持功能。
● 高特异性和亲和力：能准确靶向传统抗体无法接触的隐藏抗原决定簇。
● 低免疫原性：减少免疫反应与非特异性作用，提高治疗安全性。
● 灵活的工程设计：易于与药物、同位素或纳米颗粒结合；可通过体内或体外系统实现大量生产。
● 稳定的抗体溶解性：增强生物利用率与安全性，适用于非侵入性治疗。
图：传统单克隆抗体（mAb）与重链抗体
Zhang et al., (2023).
细胞介导免疫疗法的应用
1. 阻断抑制性受体
VHH抗体通过阻断肿瘤细胞或T细胞上的抑制性受体，如PD-L1和CTLA-4，针对这些靶点来响应免疫抑制，其高效的组织渗透能力和精准的结合性能够恢复机体的免疫功能，并防止肿瘤逃避免疫监视。
示例
多项研究表明，VHH抗体针对PD-L1、CXCR4和CD47的靶向治疗，能有效阻断肿瘤细胞上的这些受体，增强对抗癌症的免疫反应。
2. 连接肿瘤与免疫细胞
VHH抗体通过克服癌细胞采用的免疫逃逸机制，例如抑制免疫反应和下调MHC分子，提供了一种桥接肿瘤和免疫细胞的新方法。这些多功能药物可以针对T细胞和自然杀伤（NK）细胞，增强其对抗肿瘤的活性，同时最大限度地减少与传统单克隆抗体相关的副作用。
示例
● HER2/CD3基于VHH抗体的BiTEs（双特异性T细胞接合抗体）增强T细胞活化及肿瘤杀伤作用。
● HER2/CD16基于VHH抗体的BiKEs（双特异性NK细胞接合抗体）促进NK细胞反应，协助肿瘤清除。
3. 使用结合VHH抗体的CAR免疫细胞靶向肿瘤细胞
结合基因工程与免疫细胞疗法的嵌合抗原受体（CAR）疗法，例如CAR-T和CAR-NK细胞，已在治疗血液癌症方面取得成功。传统上，CAR的抗原靶向位点通常来源于单链片段可变区（scFv）的单克隆抗体（mAbs）。近年来，由于VHH抗体具有尺寸较小、稳定性高、特异性强以及易开发等优势，逐渐成为新型替代方案。目前研究显示，结合VHH抗体的CAR免疫细胞在临床前和临床研究中，其表现与结合scFv抗体的CAR-T细胞相当。
几种结合VHH抗体的CAR-T细胞示例
● 单特异性CAR-T细胞（Monospecific CAR-T Cells）：这些CAR-T细胞专门用于靶向癌细胞上的单一肿瘤相关抗原（TAA）。
● 双抗原决定簇CAR-T细胞（Bi-Epitope CAR-T Cells）：这些CAR-T细胞能识别同一抗原上的两个不同抗原决定簇，增强结合强度（亲和力）并降低抗原逃逸的可能性。
● 寡克隆CAR-T细胞（Oligoclonal CAR-T Cells）：寡克隆CAR-T细胞由多种CAR-T细胞组成，每种细胞靶向不同的抗原。此方法通过同时靶向多个TAA，应对肿瘤异质性，减少抗原丧失变异的风险。
● 双特异性与三特异性CAR-T细胞（Bispecific & Trispecific CAR-T Cells）：这些CAR-T细胞被设计为可识别两个或三个不同的TAA。通过同时靶向多个抗原，增强特异性并减轻由抗原丢失引起的肿瘤逃逸。
● 通用型CAR-T细胞（Universal CAR-T Cells）：通用型CAR-T细胞具有广泛的适用性和灵活性。它们通常使用模块化系统，例如通用型受体，可与适配分子（adapter molecules）结合并重新编程以靶向不同的抗原。
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