稳定同位素内标绝大多数都是基于以下取代：2H(氘)取代氢原子，13C取代碳原子或是15N取代氮原子。13C和12C或是15N和15N之间的相对分子量差异远小于2H和1H之间的相对分子量差异，这使得13C和15N的使用更为普遍，因为同位素效应被尽可能地减少了。如果使用氘，则应将实现高质量分辨率所需要的2H同位素标记物的数量保持在最小值。在选择合适的内标时，需重点考虑以下四个因素。

1、内标合成过程中，由于前体的同位素标记不完全，会导致未标记分子残留而造成污染。理想情况下，未标记分子比例应<2%，以避免复杂的修正计算。

2、分析物与其同位素之间的最优分子量偏差。选择具备足够分子量偏差的同位素内标，这样可以避免跟分析物分子中天然存在的稳定同位素造成的M+1, M+2, M+3等分析物谱线重叠（比如，30%天然比例的37Cl vs 35Cl，或是1%天然比例13C vs 12C）。

对于分子量较小的有机分子(例如，50-800个质量单位)的通用原则是：同位素内标与分析物之间应该存在至少3个质量单位的差别，对于存在多个氯原子的分子应有更大的分子量偏差（这些分子在M+2和M+4处具备非常高的天然同位素比例）。但是，如果分析物和同位素内标之间总的相对分子量偏差太大，则“同位素效应”(内能不同所导致的)会导致出现层析分离。

3、很多情况下，根据所选条件的不同，对于具体的测试方法，标记位点应在碎片化之后的待测片段上（参见图1和图2）。

4、提取方法应具备很好的稳定性。例如，避免2H标记物位点紧邻羰基基团，因为羰基基团在某些条件下容易出现氢-氘置换。由于其在分子结构中更加稳定，13C和15N的同位素标记物应用比2H更多。18O同位素标记物很少使用，这是因为氧原子在分子内部通常处在不稳定的位置上。

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